\chapter{Mutations de l'ADN, variabilité génétique et parenté}

\section{Introduction}

Lors d'un cycle cellulaire, on observe une transmission conforme de l'information génétique. Pourtant il existe une grande diversité des individus au sein d'une espèce. Cette diversité et l'apparition de caractères nouveaux peuvent s'expliquer par des modifications dans les séquences nucléotidiques appelées \textit{mutations}. 

\begin{problematique}
Quels sont les mécanismes conduisant à des mutations et quelles sont les conséquences pour l'individu ?
\end{problematique}


\section{Les mutations par erreurs de réplication}

\begin{problematique}
En quoi des erreurs lors de la réplication de l'ADN peuvent être à l'origine de mutations ?
\end{problematique}

\enlargethispage*{3em}
Pendant la réplication de la molécule d'ADN, quelques rares erreurs de copie de l'information peuvent se produire de façon aléatoire. Elles sont quasiment toutes corrigées par des systèmes enzymatiques de réparation, capables de vérifier l'ADN et réparer les erreurs. Très schématiquement, l'erreur est d'abord repérée et signalée, puis des enzymes coupent le fragment du brin comportant l'erreur avant que l'ADN polymérase remplace les nucléotides manquant par complémentarité. 

\newpage

Cependant, malgré ce système de réparation, il peut en subsister quelques-unes (environ 1 sur $10^9$ nucléotides copiés) qui constituent alors des \textit{mutations}. Ces mutations sont donc des événements accidentels et exceptionnels qui peuvent, en outre, aussi survenir en dehors des phases de réplication de l'ADN.

\Par

Le résultat d'une mutation peut être un remplacement d'un nucléotide par un autre de base azotée différente ; il s'agit alors d'une mutation par \textit{substitution}. Il peut aussi s'insérer un ou plusieurs nucléotides surnuméraires (mutation par \textit{insertion} ou \textit{addition}) ou, au contraire, y avoir une perte de nucléotides; on parle alors de mutation par \textit{délétion}.

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\includegraphics[width=\linewidth]{079_3_crs_1}
\figcaption{Mutations ponctuelles (un seul nucléotide affecté).}
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\Par
 
Ces mutations de l'ADN sont spontanées et leur fréquence est faible. Cependant, certains facteurs ont la propriété d'augmenter cette fréquence. Ils sont qualifiés d'\textit{agents mutagènes}. Ils peuvent être des facteurs chimiques (molécules capables de réagir de façon directe ou non avec l'ADN comme le benzène) ou des facteurs physiques (rayonnements ionisants tels que les ultra-violets ou les rayons~X).  

\textit{Voir exercices \ref{ch3exo7} page \pageref{ch3exo7} et \ref{ch9exo6} page \pageref{ch9exo6}}.

\Par

Les mutations se transmettent au moment de la mitose aux cellules-filles de la cellule affectée. Il peut ainsi se former dans l'organisme, des \textit{clones de cellules mutées}.

\section{Mutations et diversité génétique}

\begin{problematique}
Quelles peuvent être les conséquences des mutations ?
\end{problematique}

\newpage

Une mutation étant une modification de la séquence de nucléotides d'un gène, elle transforme donc un \textit{allèle} en un autre \textit{allèle} du même gène. Les mutations sont ainsi les événements générateurs de diversité génétique.

\Par

Lorsqu'elle affecte une \textit{cellule germinale}, cellule-mère à l'origine des gamètes, une mutation peut être transmise à la descendance d'un individu. Si c'est le cas, toutes les cellules de l'enfant sont alors porteuses du nouvel allèle puisqu'elles sont issues du zygote par mitoses successives.

\Par

Si la cellule mutée est une \textit{cellule somatique} (cellule non germinale), la mutation est portée uniquement par les clones issus des mitoses successives à partir de la cellule mutée, ce qui peut cependant perturber le fonctionnement de la lignée cellulaire qu’elle affecte, et aboutir à un cancer par exemple.

\begin{figure}
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\includegraphics[width=\linewidth]{057_3_crs_2}
\figcaption{Le devenir des mutations.}
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\section{L'histoire humaine lue dans son génome}

\begin{problematique}
Comment la diversité allélique observée chez l'Homme permet-elle de reconstituer son
histoire évolutive récente ?
\end{problematique}
\enlargethispage*{5em}

\`A partir des années 1990, les progrès techniques réalisés dans le domaine de la génomique  ont été tels qu'il est devenu possible de séquencer  l'intégralité du génome de l'espèce humaine et de reconstituer l'histoire évolutive de ses gènes par mutations et sous l'effet de la sélection naturelle (\textit{voir exercices \ref{ch3exo5} page \pageref{ch3exo5} et \ref{ch3exo10} page \pageref{ch3exo10}}).
%
Chaque génome humain étant unique, le séquençage des génomes individuels permet de les identifier et, par comparaison, 
de reconstituer leurs liens de parenté. 
%
D'autre part, le développement des techniques d'amplification de l'ADN (techniques de copie in vitro de fragments d'ADN par PCR)  a permis  de réaliser ces études sur les quantités infimes d'ADN qu'il est parfois possible d'extraire de  fossiles  d'humains (âgés de plus de \numprint{400000} ans pour certains cas exceptionnels).

\newpage

Les mutations étant des événements aléatoires, leur dénombrement peut servir d'\og horloge moléculaire \fg servant à dater la séparation de différentes  lignées humaines disparues telles que les premiers Homo sapiens et les Néanderthaliens. En effet,  on admet que le nombre de différences accumulées par mutations dans le génome de deux individus est proportionnel au nombre de générations et au temps qui les séparent de leur dernier ancêtre commun. A titre d'exemple, on estime à 70 environ le nombre de mutations accumulées par génération pour l'ensemble du génome dans l'espèce humaine.

\begin{attention}
L'horloge moléculaire  des mutations est utilisée avec précaution car de nombreux facteurs peuvent faire varier le taux de mutations au cours du temps : effet négatif ou positif de la sélection naturelle, type de séquence étudiée (type de gène, ADN codant ou non), origine de l'ADN (nucléaire ou mitochondrial), type d'organisme...
\end{attention}

Un autre type de modification génétique (que les mutations) est utilisé comme horloge moléculaire. Il s'agit des recombinaisons se produisant entre chromosomes homologues en prophase de 1\iere division de méiose. Ce sont des échanges de portions de chromatides, et donc d'allèles entre chromosomes homologues. Il existe ainsi une \textit{horloge moléculaire des recombinaisons} pouvant aussi  servir à dater la séparation de deux lignées évolutives. Là encore à titre d'exemple : à chaque génération, 36 événements de recombinaison touchent en moyenne l'ensemble des chromosomes chez l'Homme (voir illustration ci-dessous).\enlargethispage*{4em}

\Par

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\includegraphics{058_3_crs_3}
\figcaption{Fragmentation au fil des générations de l'information génétique après recombinaison en prophase I de méiose chez un hybride néanderthalien/ sapiens.}
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\end{figure}

\newpage

La génomique a, au cours des vingt dernières années, fait fortement évoluer les connaissances en paléoanthropologie (étude des lignées humaines anciennes) et  permis d'aboutir à des conclusions parfois inattendues sur les  origines de certaines populations.

Traditionnellement, les chercheurs élaboraient une chronologie de la préhistoire humaine en se basant sur l'analyse morpho-anatomique de fossiles et l'étude de vestiges, d'industrie lithique (outils de pierre taillée) par exemple. De ces études, il avait par exemple été conclu que l'Homme de Neanderthal, espèce adaptée morphologiquement aux climats froids, ayant disparu d'Eurasie il y a environ \numprint{30000} ans, et l'homme moderne (Homo sapiens) étaient deux espèces qui avaient divergé il y a environ \numprint{200000} ans  à partir d'un ancêtre d'origine africaine.  Les interactions entre ces deux espèces en Eurasie pendant leur coexistence étaient mal comprises : l'Homo sapiens, d'origine africaine, arrivé en Eurasie il y a \numprint{60000} ans avait-il éliminé « physiquement » les Néanderthaliens ; étaient-ils interféconds et s'étaient-ils donc hybridés ?

Les données moléculaires ont apporté un éclairage nouveau  sur cette histoire : l'étude de l'ADN mitochondrial  de Néanderthaliens, d'Homo sapiens anciens et d'individus actuels montre qu'en moyenne, 2\% du génome de chaque européen actuel  est d'origine néanderthalienne. Plus étonnant encore, les européens et les asiatiques actuels possèdent dans leur génome les restes d'une troisième espèce humaine, découverte  en Sibérie en 2008 : L'Homme de Denisova ; celui-ci ayant, suivant les horloges moléculaires utilisées,  divergé depuis plus de \numprint{800000} ans des deux autres espèces mais ayant aussi pu s'hybrider avec ces dernières. \enlargethispage*{4em}

\Par

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\includegraphics{059_3_crs_4}
\figcaption{Arbre phylogénétique illustrant l'histoire humaine récente établie à partir de données moléculaires.}
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\begin{aretenir}
Au cours de la réplication de l'ADN, des erreurs spontanées et rares peuvent se produire. Si ces erreurs ne sont pas corrigées par des systèmes enzymatiques de réparation, il y a alors apparition de mutations. Certains agents mutagènes peuvent augmenter la fréquence des mutations. L'ADN peut également être endommagé en dehors de sa réplication. Ces mutations peuvent avoir différentes conséquences sur la séquence nucléotidique. Elles sont notamment à l'origine de la diversité génétique. Lorsque la mutation touche une cellule germinale, la mutation peut alors être transmise à la descendance, contrairement aux mutations affectant les cellules somatiques.  

Les mutations transmises de génération en génération permettent de retrouver l'histoire évolutive récente de l'espèce humaine.
\end{aretenir}