\chapter{Variation génétique et santé}

\section{Introduction}

L'être humain ainsi que les microorganismes infectieux susceptibles de l'attaquer présentent une forte variabilité génétique qui provient de mutations héréditaires qui se sont accumulées aux cours des générations. La mutation est un évènement bénéfique pour l'espèce car elle permet une évolution du génome et une augmentation de la
biodiversité. Cependant en matière de santé, cette variation génétique des espèces soulève le problème de l'inégalité génétique des êtres humains face à la maladie et de l'évolution rapide des microorganismes infectieux qui deviennent de plus en plus génétiquement résistants aux traitements.

\begin{problematique}
Quelles sont les implications de la variabilité génétique chez l'être humain face à la maladie ? Comment expliquer l'apparition de microorganismes de plus en plus résistants aux traitements ?
\end{problematique}

\section{Patrimoine génétique et maladie}

Les \textit{mutations} peuvent interférer de manière directe sur la santé des individus. C'est le cas des individus porteurs d'allèles mutés dont l'expression conduit à un phénotype malade. Ils présentent alors une maladie génétique.

\subsection{Les maladies génétiques monogéniques:\\ exemple de la mucoviscidose}

La \textit{mucoviscidose} est une maladie génétique grave qui se manifeste essentiellement par une insuffisance respiratoire et des infections chroniques du poumon. L'espérance de vie ne dépasse pas 45 ans.

\begin{problematique}
Comment expliquer ce phénotype malade ?
\end{problematique}

\subsubsection{Origine de la maladie}

Les symptômes de la maladie résultent d'une production anormale de mucus qui tapisse les bronches.

Les sujets sains produisent un mucus fluide qui piège les particules inhalées. Elles sont ensuite ramenées vers la gorge grâce aux mouvements des cils des cellules épithéliales bronchiques.

Les individus malades produisent un mucus épais qui obstrue les bronches et empêche le mouvement des cils. Les particules inhalées, dont les bactéries, ne sont plus évacuées, ce qui provoque des infections chroniques qui détruisent peu à peu le tissu pulmonaire.

\begin{figure}
\begin{center}
\includegraphics{248_9_crs_1}
\figcaption{Épithélium pulmonaire d'un sujet sain (a) et d'un sujet atteint de mucoviscidose (b).}
\end{center}
\end{figure}

Or la qualité du mucus produit dépend de la sécrétion d'ions chlorure (Cl$^-$) par les cellules de l'épithélium des bronches.

Les cellules épithéliales des sujets sains possèdent un \textit{canal} CFTR qui expulse les ions Cl$^-$ vers la lumière des bronches, ce qui fluidifie le mucus. Le canal CFTR est une protéine, il est donc codé génétiquement (voir aussi figure \ref{ch9exo14fig} page \pageref{ch9exo14fig}).

Les cellules épithéliales des sujets malades ne possèdent pas de canal CFTR ou possède un CFTR non fonctionnel : les ions Cl$^-$ ne sont pas expulsés et le mucus produit est épais.

\begin{figure}
\begin{center}
\includegraphics{249_9_crs_2}
\figcaption{La protéine CFTR enchâssée dans la membrane plasmique d'un sujet sain.}
\end{center}
\end{figure}

\enlargethispage*{3em}
\begin{Remarque}
en outre, d'autres organes qui produisent des sécrétions, des enzymes
digestives par exemple, ou du mucus peuvent également être concernés : le foie, le pancréas, le mucus produit par le col de l'utérus chez les femmes.

La mucoviscidose a donc pour origine une mutation du gène qui code pour la protéine CFTR. Il est localisé sur le chromosome 7 : seuls les individus homozygotes c'est-à-dire possédant deux allèles mutés sont malades. Les individus hétérozygotes pour ce gène c'est-à-dire qui possède un allèle normal et un allèle muté ne le sont pas.

Il existe de nombreux allèles mutés différents qui conduisent à la maladie. L'allèle DF 508 est le plus répandu.

C'est une maladie génétique fréquente, on estime qu'en France une personne sur 40 possède un allèle muté responsable de la mucoviscidose.
\end{Remarque}

\begin{problematique}
Comment évaluer le risque de transmission de cette maladie ?
\end{problematique}


\subsubsection{Calcul du risque de transmission}

\begin{methode}
L'étude d'arbres généalogiques permet de prévoir le risque de transmission de la maladie, c'est-à-dire la probabilité avec laquelle un couple pourrait avoir un enfant atteint de la mucoviscidose.
\end{methode}

Un enfant malade est un enfant \textit{homozygote} qui a hérité de deux allèles mutés provenant de chacun de ses parents. Ces derniers doivent donc être hétérozygotes.

La prévision du risque peut donc se décomposer ainsi :
\begin{itemize}
\item connaissant les antécédents familiaux donnés par l'arbre généalogique, on calcule pour chaque parent la probabilité pour qu'il soit hétérozygote : on appelle P1 et P2 ces probabilités respectives. On rappelle également qu'en l'absence d'antécédents familiaux, cette probabilité est de 1/40 environ;

\item puis partant du principe que les deux parents sont hétérozygotes, on calcule la probabilité de concevoir une cellule-œuf homozygote pour l'allèle muté. Chaque parent a une possibilité sur 2 de transmettre son allèle muté. La réalisation d'une telle cellule est donc de 1/4.
\end{itemize}

Ainsi pour évaluer le risque d'avoir un enfant malade, il faut que l'un et l'autre de ses parents soient hétérozygotes et que chacun lui transmette son allèle muté. Tous ces événements étant indépendants les uns des autres, le risque est obtenu en multipliant toutes les probabilités : P1 $\times$ P2 $\times$ 1/4.

\subsubsection{Prévention et traitement}

En France, depuis 2002 un dépistage systématique de la mucoviscidose est effectué chez les nouveaux nés. Elle permet de mettre en place très précocement un traitement pour limiter les symptômes de la maladie :

\begin{itemize}
\item l'insuffisance respiratoire peut être traitée par l'oxygénothérapie et la kinésithérapie qui permettent une élimination mécanique du mucus en excès;
\item l'aérosolthérapie permet de traiter les infections chroniques. L'enfant malade inhale des aérosols contenant des antibiotiques par exemple.
\end{itemize}


Par ailleurs, la mucoviscidose est la première maladie génétique pour laquelle des essais de thérapie génique sont à l'étude. Elle consiste à injecter dans les cellules épithéliales bronchiques un allèle non muté du gène CFTR qui code une protéine CFTR normale. Ce traitement permet d'améliorer les symptômes de la maladie. Malheureusement l'état des patients ne s'améliore que temporairement car l'expression de l'allèle non muté injecté est limitée dans le temps.

\newpage

\begin{attention}
Votre professeur peut traiter un autre exemple de maladie génétique. Vous devez donc être capable :
\begin{itemize}
\item d'établir le lien entre le génotype d'un individu malade et son phénotype aux différentes échelles (moléculaire, cellulaire, macroscopique). Cependant seules les maladies autosomales sont envisagées (maladie dont le gène incriminé est porté sur un chromosome non sexuel);
\item de prévoir le risque de transmission de la maladie pour un couple donné à partir de l'étude d'un arbre généalogique;
\item de comprendre le principe de prévention ou de traitement d'une maladie donnée.
\end{itemize}
\end{attention}



\subsection{Une maladie multifactorielle : le diabète de type 2}

À côté des maladies génétiques qui résultent de la mutation d'un gène, il existe des maladies dont le déterminisme génétique est plus complexe et où les facteurs de l'environnement interviennent également. De telles maladies sont qualifiées de multifactorielles.

\begin{problematique}
Quelle est la part du génotype et des facteurs de l'environnement dans l'apparition d'une maladie multifactorielle, tel que le diabète de type II ?
\end{problematique}

\subsubsection{Les symptômes de la maladie}

Chez les sujets sains la \textit{glycémie} (taux de glucose sanguin) est normalement régulée à 1 g/L de sang. Le diabète est une maladie métabolique qui se manifeste par une valeur anormalement élevée de la glycémie et non régulée. Les conséquences de cette hyperglycémie sont nombreuses : troubles cardio-vasculaires, insuffisance rénale, cécité.

L'\textit{insuline} est une hormone pancréatique indispensable à la régulation de la glycémie. Les sujets diabétiques de type 2 produisent normalement de l'insuline mais celle-ci n'a plus d'effet. On qualifie cette forme de diabète d'\textit{insulino-résistante}.

\subsubsection{Origine de la maladie}
\enlargethispage*{2\baselineskip}

La maladie apparait à partir de 40 ans environ et sa fréquence en France est en augmentation. Il n'existe pas de déterminisme génétique strict de la maladie : le diabète de type 2 ne résulte pas de la mutation d'un gène précis. Cependant les données épidémiologiques montrent une transmission familiale de la maladie. Plusieurs gènes dont certains allèles présents dans le génotype semblent favoriser l'apparition du diabète de type 2 sans que pour autant la maladie ne se déclare obligatoirement. De tels gènes sont qualifiés de gènes de prédisposition ou de susceptibilité. 

Ainsi, les études portées sur les jumeaux monozygotes montrent que lorsque l'un est atteint, le deuxième a un risque de 80 à 90\% de déclarer la maladie.

Par ailleurs, des facteurs environnementaux tels que le surpoids lié aux habitudes alimentaires ou la sédentarité favorisent l'apparition du diabète de type 2. Le risque de déclarer la maladie est d'autant plus important que les individus présentent des allèles de prédisposition.

Ainsi gènes de prédisposition et facteurs de l'environnement interagissent dans le déclenchement du diabète de type 2.

\begin{attention}
Il existe de nombreuses maladies multifactorielles. Vous devez donc être capable, à partir de documents, d'en étudier d'autres en établissant « la part » génétique et en mettant en évidence les facteurs de l'environnement qui interagissent.
\end{attention}


\section{Processus de cancérisation}

Les allèles mutés à l'origine des maladies génétiques tout comme les allèles des gènes de prédisposition favorisant les maladies multifactorielles sont héréditaires. Comme nous l'avons vu au chapitre 2, ils proviennent de mutations qui se sont produites, à un
moment donné, dans les cellules de lignées germinales.

Or nous avons vu également que les mutations pouvaient se produire dans les cellules somatiques. Certaines d'entre elles conduisent au processus de cancérisation.

\begin{problematique}
Comment les mutations somatiques permettent-elles d'expliquer le processus de cancérisation ?
\end{problematique}

\subsection{Les étapes de la cancérisation}

Un cancer résulte d'un certain nombre d'étapes qui se déroulent sur plusieurs mois ou plusieurs années. Il peut concerner n'importe quel organe. On distingue :
\begin{itemize}
\item \textit{le stade pré-cancéreux.}

Le point de départ est le changement d'activité métabolique de quelques cellules : elles n'assurent plus correctement leur rôle;

\item \textit{le stade cancer déclaré.}
\enlargethispage*{2em}

Dans un deuxième temps, ces cellules modifiées se multiplient de façon incontrôlée et anarchique : elles sont devenues cancéreuses. L'amas de cellules anarchiques (clones cellulaires) qui en résulte, forme une tumeur qui grossit progressivement et qui empêche les cellules saines de fonctionner correctement jusqu'à l'arrêt complet du fonctionnement de l'organe touché;

\item \textit{le stade invasif.}

La tumeur qui grossit au cours du temps envahit les organes voisins;

\item \textit{le stade généralisé.}

Enfin, à un stade avancé, certaines cellules de la tumeur rejoignent la circulation sanguine et envahissent d'autres organes éloignés de la tumeur initiale. Ces cellules sont des métastases. Le cancer se généralise.

\begin{figure}
\begin{center}
\includegraphics[width=\linewidth]{253_9_crs_3}
\figcaption{Les étapes de la cancérisation.}
\end{center}
\end{figure}
\end{itemize}

\subsection{Origine génétique du cancer}

Comme nous l'avons vu au chapitre 2, le point de départ du processus de cancérisation est toujours provoqué par l'apparition de mutations somatiques qui échappent au système de réparation. Normalement les cellules mutées dont le fonctionnement est anormal sont éliminées par le système immunitaire, mais si les mutations concernent des gènes qui les empêchent d'être reconnues comme \og anormales \fg et qui interviennent
dans le contrôle du cycle cellulaire (gènes suppresseurs de tumeur) alors ces cellules acquièrent la possibilité de se multiplier à l'infini. Elles deviennent immortelles et elles transmettent ainsi leurs mutations à leurs cellules-filles, ce qui forme un clone cellulaire : une tumeur.

Des études épidémiologiques ont mis en évidence l'importance de la protéine p53 dans le processus de cancérisation. Dans les conditions normales, la protéine p53 bloque la division cellulaire ou provoque la mort des cellules anormales, porteuses de mutations. Or, dans 50\% des cancers chez l'être humain, les malades présentent deux allèles p53 mutés : les cellules anormales ne sont donc plus éliminées et peuvent se
multiplier augmentant ainsi le nombre de mutations et le risque de cancer.

\subsection{Cancer et facteurs de l'environnement}
\enlargethispage*{3em}

Nous avons également vu que de nombreux facteurs de l'environnement pouvaient provoquer des mutations somatiques. De tels facteurs sont qualifiés de mutagènes.

Les facteurs mutagènes qui favorisent le développement d'un cancer sont des facteurs cancérigènes. Ils peuvent être de nature variées : substances chimiques, UV, amiante, virus,...

Par exemple le benzopyrène du tabac ou l'amiante (minéral fibreux) favorisent le cancer du poumon, les infections provoquées par le papillomavirus HPV16 et HPV18 favorisent le cancer du col de l'utérus chez la femme.

La connaissance des facteurs de risque d'apparition d'un type de cancer permet d'envisager des mesures de protection, de traitements et de guérison. Ainsi, certains comportements permettent, dans une certaine mesure, de prévenir l'apparition et le développement d'un cancer :
\begin{itemize}
\item l'évitement des agents mutagènes;
\item la vaccination contre les virus associés à certains cancers;
\item la surveillance médicale.
\end{itemize}


\section{Lutter contre les infections bactériennes}

En matière de santé, l'être humain est également sujet à de nombreuses infections provoquées par des microorganismes notamment des bactéries pathogènes.

\begin{problematique}
Quels sont les traitements qui permettent de lutter contre les infections bactériennes ?
\end{problematique}

\subsection{Le rôle des antibiotiques}

Depuis la découverte de la pénicilline par Fleming en 1928, les infections bactériennes sont traitées par les antibiotiques.

Les antibiotiques sont des substances naturelles (produites par certains microorganismes de type champignon) ou artificielles qui bloquent la multiplication des bactéries ou qui les détruisent.

Aujourd'hui, il en existe une grande diversité mais ils n'ont pas tous la même efficacité selon les souches de bactéries. La réalisation d'un antibiogramme permet de déterminer la sensibilité d'une souche pour différents antibiotiques : une solution bactérienne est étalée sur une boîte de Pétri. On dispose alors sur la boîte différentes pastilles contenant chacune un antibiotique donné. On place ensuite la boîte dans des conditions idéales de multiplication cellulaire : 48h à 30°C. Au cours de ces 48 heures, l'antibiotique va diffuser localement tout autour de la pastille. Ainsi, si la population bactérienne y est sensible, elle ne pourra pas se multiplier au voisinage de la pastille et une auréole d'absence de développement bactérien apparaitra. Au contraire si elle y est résistante, elle proliférera même au contact de la pastille.

On teste la sensibilité d'une souche bactérienne à 4 antibiotiques différents : la tétracycline, l'ampicilline, la pénicilline et l'acide nalidixique.

Dans cet exemple, la souche bactérienne est résistante à la tétracycline, elle est sensible aux trois autres antibiotiques.

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\includegraphics{255_9_crs_4}
\figcaption{Exemple de résultat d'un antibiogramme.}
\end{center}
\end{figure}

Or, il arrive que certaines bactéries, au départ sensibles à un antibiotique, y deviennent résistantes.

Depuis quelques années, il apparaît de plus en plus de bactéries résistantes aux traitements antibiotiques.

\begin{problematique}
Comment expliquer que des bactéries au départ sensibles deviennent résistantes à un antibiotique donné ?
\end{problematique}

\subsection{La résistance aux antibiotiques}
\enlargethispage*{3em}

La sensibilité ou la résistance d'une bactérie à un antibiotique est déterminée\linebreak génétiquement.

Ainsi la transformation d'une bactérie sensible en résistante est forcément le résultat d'une mutation. On pourrait alors supposer que l'antibiotique est un facteur mutagène qui favorise les mutations chez les bactéries les rendant au bout du compte résistantes. En fait, il n'en est rien !

Le développement de la résistance est le résultat d'une sélection naturelle.\linebreak En effet, les mutations qui modifient la sensibilité d'une bactérie sont des mutations spontanées qui se produisent donc de manière aléatoire et dont la fréquence est faible. En l'absence de ce dit antibiotique, ces bactéries résistantes n'ont aucun avantage par rapport à leurs consœurs restées sensibles : on notera alors une fréquence aléatoire de bactéries sensibles ou résistantes. Mais en présence de l'antibiotique, seules les résistantes pourront survivre et se multiplier : le nombre de bactéries sensibles va alors chuter alors que celui des bactéries résistantes va augmenter. Par conséquent, la présence de l'antibiotique est un facteur de l'environnement qui ne provoque pas les mutations mais qui sélectionne les bactéries mutantes résistantes.

\newpage

Ainsi, l’utilisation systématique de traitements antibiotiques en santé humaine comme en usage agronomique ou vétérinaire conduit à augmenter la fréquence des bactéries résistantes et aboutit à des formes simultanément résistantes à plusieurs antibiotiques. Cela constitue un important problème de santé publique car le nombre d’antibiotiques disponibles est limité. Une utilisation raisonnée des antibiotiques est donc indispensable.