\chapter{L'immunité innée\\et adaptative}

\section{Introduction}

L'immunité est le système de défense qui protège l'organisme des agressions, qu'elles soient d'origine externe (agents infectieux) ou d'origine interne (cellules cancéreuses, lésion tissulaire). Ce système immunitaire comprend deux lignes de défense aux stratégies différentes:
\begin{itemize}
\item l'immunité innée qui se définit par la réaction inflammatoire,
\item l'immunité adaptative qui s'ajoute à l'immunité innée.
\end{itemize}

\begin{problematique}
En quoi les processus mis en jeu lors des réponses immunitaires permettent-ils le maintien de l'intégrité de l'organisme?
\end{problematique}

\section{Première ligne de défense:\\ la réponse immunitaire innée}

\NathanLiveVideo[\PictoVideo\ Retrouvez les mécanismes de l'immunité innée en vidéo avec \PictoNathanLive]{mécanismes immunité innée}{}

Un agent pathogène comme une bactérie, un virus, un champignon ou un parasite peut entrer dans l'organisme en cas de lésion de la peau ou par une muqueuse (par exemple : bouche, nez, intestin, vagin, urètre). L'organisme lui-même peut contenir des cellules anormales qui sont cancéreuses ou endommagées et qui sont considérées comme étrangères.

Là où se trouvent les « intrus » apparaissent les symptômes d'une réaction inflammatoire aiguë: gonflement, rougeur, chaleur, douleur. Cette réponse immunitaire ne dépend pas du type d'intrus : c'est une réponse non spécifique qui existe chez quasiment toutes les espèces animales et ne nécessite pas d'apprentissage;\newpage
une \textit{réponse innée}, présente dès la naissance. La grande conservation des mécanismes de la réponse innée est un argument en faveur d'une origine évolutive commune de toutes les espèces possédant ce système de défense.

\begin{problematique}
Quel est le mode d'action de la réponse immunitaire innée ?
\end{problematique}

\subsection{Premier temps de la réponse innée : la phagocytose}

Le système immunitaire comporte des cellules et des molécules. Les cellules sont formées dans la moelle osseuse : ce sont les leucocytes.

Elles circulent dans le sang et la lymphe et séjournent, entre autre, dans les ganglions lymphatiques. L'ensemble formé par la moelle osseuse et le thymus (lieu de la maturation de certains leucocytes) s'appelle les organes lymphoïdes primaires. Les ganglions lymphatiques, la rate, les plaques de Peyer forment les organes lymphoïdes secondaires.

En temps normal, les leucocytes restent dans les vaisseaux sanguins, lymphatiques ou les ganglions. Certains peuvent cependant se trouver dans les tissus : les macrophages, en particulier, qui sont issus de la différenciation des monocytes et ne se trouvent que dans les tissus.

\Par


\begin{figure}
\begin{center}
\includegraphics{298_10-crs-01}
\figcaption{Les différentes catégories de leucocytes.}
\end{center}
\end{figure}

\newpage

Les cellules immunitaires de la catégorie des phagocytes sont les premières à entrer en
jeu : il s'agit des macrophages, des mastocytes, des granulocytes et des cellules dendritiques
(cellules présentes dans la peau et les muqueuses et ayant de nombreux prolongements
cytoplasmiques). Ils sont capables d'absorber des éléments pathogènes.

Ainsi, en cas d'entrée d'une bactérie par exemple, ils phagocytent cette dernière, c'est-à-dire qu'ils
émettent des prolongements de cytoplasme autour de la cellule et l'englobent. La liaison
à l'agent pathogène de manière non spécifique est due à l'existence de récepteurs
capables de se fixer à des fragments de molécules communs à un grand nombre de bactéries, de champignons et de virus.

À l'intérieur du phagocyte, des vésicules contenant des enzymes fusionnent avec la vésicule de phagocytose et permettent la digestion de la bactérie. Les débris bactériens sont ensuite rejetés hors du phagocyte.

Toutefois, certaines molécules issues de la digestion de la bactérie, qui prennent le nom d'antigènes, sont placées à la surface la membrane plasmique du phagocyte, associées
à des molécules du complexe majeur d'histocompatibilité. Elles seront utiles pour initier la réponse adaptative.

\begin{figure}
\begin{center}
\includegraphics{299_10-crs-02}
\figcaption{La phagocytose d'une bactérie par un macrophage.}
\end{center}
\end{figure}

Parallèlement, les phagocytes produisent des substances à destination d'autres leucocytes: ce sont des médiateurs chimiques de l'inflammation. Les macrophages
sécrètent des cytokines (interleukine 1 et TNF alpha \og tumor necrosis factor \fg) et les mastocytes
sécrètent de l'histamine.

\subsection{Second temps : intervention d'autres leucocytes}

Les médiateurs chimiques émis par les cellules après la phagocytose
ont plusieurs rôles :
\begin{itemize}
\item attirer sur les lieux de l'infection d'autres leucocytes : des granulocytes et des mastocytes.
Sur la face interne des vaisseaux sanguins, des molécules provoquent l'adhésion des leucocytes circulant près du lieu de l'inflammation;

\item provoquer la dilatation des vaisseaux sanguins. Cette action est à l'origine de la rougeur et de la chaleur qui accompagnent l'inflammation. Les leucocytes traversent la paroi des vaisseaux sanguins en passant entre les cellules qui forment le vaisseau (l'endothélium); c'est la \textit{diapédèse}.
Il y a également une fuite de plasma sanguin depuis les vaisseaux vers les tissus, à l'origine
du gonflement. La douleur est due à la stimulation des terminaisons nerveuses sensitives
par des substances comme les prostaglandines.
\end{itemize}

\Cf{ch10exo4fig}.

\Par

Les granulocytes arrivés sur les lieux phagocytent également l'agent pathogène. Les granulocytes morts (leucocytes ne vivant que quelques heures) et les bactéries mortes et vivantes, forment le pus.

\Par

\begin{figure}
\begin{center}
\includegraphics{300_10-crs-03}
\figcaption{Déroulement d'une réponse inflammatoire aiguë (exemple d'infection par une bactérie).}
\end{center}
\end{figure}

\Par

À l'issue de la réponse innée, l'agent pathogène ou les cellules cancéreuses peuvent être totalement éliminées. Si ce n'est pas le cas, un second type de réponse entre en jeu.


\subsection{Action des anti-inflammatoires}

L'inflammation a un effet bénéfique, qui est celui d'éliminer l'agent pathogène, mais elle engendre également des effets indésirables comme la douleur et la fièvre (la fièvre est due à l'action de certaines cytokines sur l'encéphale). On a alors recours à des
médicaments anti-inflammatoires, comme l'ibuprofène ou l'acide acétylsalicylique (aspirine). Ils inhibent la synthèse des prostaglandines. Cependant, ces médicaments
doivent être pris avec précaution en raison des effets secondaires possibles. D'une
manière générale, les molécules ayant des propriétés anti-inflammatoires agissent
comme des antagonistes (molécules ayant les effets opposés) des cytokines inflammatoires.


\begin{aretenir}
L'inflammation aiguë est une réponse naturelle et normale de l'organisme à l'entrée d'un agent pathogène dans l'organisme ou à l'apparition de cellules cancéreuses ou endommagées.
Elle est non spécifique et fait appel au processus de phagocytose par
des cellules immunitaires, les phagocytes. Les substances produites ont pour
effet de déclencher l'inflammation par dilatation locale des vaisseaux sanguins et
arrivée massive d'autres leucocytes. Cette réponse innée peut suffire à éliminer le
pathogène, en cas d'échec, déclencher la deuxième ligne de défense assurée par l'immunité adaptative.
\end{aretenir}


\section{Deuxième ligne de défense:\\ ajout de la réponse immunitaire adaptative}

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En plus de la réponse immunitaire innée étudiée précédemment, la réponse adaptative
se développe contre tous les agents pathogènes (virus, bactéries, champignons) ainsi
que contre les cellules cancéreuses. Elle est présente seulement chez les Vertébrés. 


\begin{problematique}
Comment se met en place la réponse immunitaire adaptative et comment, en  collaboration avec l'immunité innée, parvient-elle à éliminer l'agent agresseur? On illustrera cette partie à l'aide de l'exemple du virus de la grippe.
\end{problematique}

\subsection{Une sélection de certains clones de lymphocytes}
\enlargethispage*{2em}

Chaque cellule ou molécule reconnue comme étrangère possède des portions de
molécules susceptibles de déclencher une réponse immunitaire adaptative : on appelle antigène
une telle molécule ou partie de molécule.

\subsubsection{Sélection clonale de lymphocyte B spécifiques de l'antigène}

\begin{figure}
\begin{center}
\includegraphics{302_10-crs-04}
\figcaption{Le virus de la grippe et son cycle.}
\end{center}
\end{figure}

\Par

Un virus est un parasite intracellulaire, c'est-à-dire qu'il doit infecter une cellule et
utiliser la machinerie cellulaire de celle-ci pour se reproduire. Par conséquent, après
l'infection par le virus, celui-ci se trouvera dans ses cellules cibles et en circulation
dans le sang et la lymphe. Dans le cas du virus de la grippe, les cellules cibles sont de
nature très diverse : cellules musculaires, cellules intestinales, neurones etc.

\Par

Les leucocytes qui reconnaissent les antigènes libres du milieu extracellulaire sont appelées
des lymphocytes B (LB). Chaque LB présente sur sa membrane plasmique des
anticorps membranaires spécifiques d'un unique antigène particulier.
Les anticorps membranaires des LB, tout comme les anticorps sécrétés dans le sérum,
sont des protéines à quatre chaînes identiques deux à deux : deux chaînes lourdes et
deux chaînes légères. Chaque chaîne est constituée d'une partie constante et d'une
partie hautement variable responsable de la spécificité du LB. Les parties variables
forment deux sites identiques de reconnaissance d'un antigène. Les récepteurs des LB
(anticorps membranaires) préexistent à tout contact avec l'antigène.

\newpage

\begin{figure}
\begin{center}
\includegraphics{303_10-crs-05}
\figcaption{Structure d'un anticorps membranaire.}
\end{center}
\end{figure}

\Par

Lorsqu'un antigène libre se fixe sur un anticorps membranaire, le LB est sélectionné
(sélection clonale) et il devient activé.

\subsubsection{Sélection clonale de lymphocytes T spécifiques de l'antigène}

Les cellules immunitaires qui reconnaissent indirectement les antigènes présents
à l'intérieur des cellules sont les lymphocytes T. Contrairement aux LB qui reconnaissent
les antigènes libres, les LT reconnaissent les antigènes lorsqu'ils sont présentés
à la surface d'une cellule. Cette cellule peut être une cellule immunitaire qui
a phagocyté l'agent pathogène lors de la réponse innée ou une cellule infectée. Elle
exprime à sa surface des « fragments » de l'antigène (petits peptides issus des protéines
du pathogène).


L'antigène est « présenté » à la surface de la cellule grâce à une association avec une
molécule de l'organisme appelée complexe majeur d'histocompatibilité (CMH).

Comme les LB, les LT possèdent des récepteurs spécifiques de l'antigène nommés
récepteurs T. Il s'agit de protéines à deux chaînes avec un domaine constant et une partie hautement variable responsable de la spécificité. Le récepteur T se lie par complémentarité
de forme à l'antigène associé à une molécule du CMH à la surface de la
cellule. Un LT possède en surface une seule sorte de récepteurs.


Deux types de lymphocytes T interviennent dans la réponse immunitaire. Ils se distinguent par la présence en surface de marqueurs membranaires différents : les lymphocytes T CD4 ou LT4, qui portent des marqueurs CD4 et les lymphocytes T CD8 ou LT8 qui portent des marqueurs CD8.

Un LT4 se lie à l'antigène dont il est spécifique s'il est présenté par une molécule du
CMH de classe II sur la membrane d'un phagocyte, alors appelé cellule présentatrice d'antigène (CPA). De cette
façon, il assure le lien entre la réponse innée et la réponse adaptative.

Un LT8 se lie à l'antigène dont il est spécifique s'il est présenté par une molécule du CMH de classe I sur la membrane de n'importe quelle cellule infectée.

Les lymphocytes T8 sont alors sélectionnés et activés.

\Par

\begin{figure}
\begin{center}
\includegraphics{304_10-crs-06}
\figcaption{La sélection des clones de lymphocytes.}
\end{center}
\end{figure}


\begin{aretenir}
La réponse immunitaire adaptative est une réponse spécifique qui met en jeu des
lymphocytes. Elle repose sur une liaison entre des molécules, les antigènes, et des
récepteurs des lymphocytes (anticorps ou récepteurs T) spécifiques à ces antigènes. Les anticorps membranaires
se lient aux antigènes libres alors que les récepteurs T se lient aux antigènes
présentés par une cellule associés à des molécules du CMH. Les lymphocytes qui
se lient sont sélectionnés et activés.
\end{aretenir}

\enlargethispage*{5em}

\begin{Remarque}la réponse immunitaire adaptative doit prendre en compte une grande diversité d’agents pathogènes, et doit donc mettre en jeu une multitude de récepteurs des lymphocytes (anticorps membranaires et récepteurs T). Ainsi, au cours de la formation des lymphocytes dans la moelle osseuse, des mécanismes de recombinaisons aléatoires de segments de gènes exprimant les parties constantes et variables des récepteurs, sont à l’origine d'une diversité telle que tous les antigènes possibles sont en principe reconnaissables. Parmi ces milliards de clones de lymphocytes produits, certains reconnaissent les molécules de l'organisme, ils sont alors auto-réactifs et potentiellement dangereux. Au cours de leur maturation dans la moelle osseuse pour les LB et dans le thymus pour les LT, les lymphocytes subissent une sélection : les lymphocytes qui reconnaissent les molécules de l'organisme sont éliminés, les autres sont conservés et deviennent immunocompétents. Ces derniers constituent le répertoire immunitaire.
\end{Remarque}

\newpage

\subsection{Une production de cellules nouvelles : amplification\\ et différenciation clonales des lymphocytes B et T}

\subsubsection{Production de lymphocytes T auxiliaires, véritables pivots de la\\réponse immunitaire adaptative}

À la suite la sélection clonale, les LT4 activés se multiplient et
se différencient en deux catégories de cellules:
\begin{itemize}
\item les LT4 auxiliaires (LTa) sécréteurs de messagers chimiques : les interleukines;
\item les LT4 mémoire intervenant dans les phénomènes de mémoire immunitaire.
\end{itemize}
Les interleukines sont indispensables à la phase d'amplification clonale des LB et LT8
activés. Sans LTa, la production de plasmocytes et de lymphocytes T cytotoxiques n'a
pas lieu et les agents pathogènes ne peuvent pas être détruits. Les LTa jouent donc un
rôle de chef d'orchestre des réactions immunitaires adaptatives.

Dans le cas du SIDA, le virus de l'immunodéficience humaine a pour cellules-cibles
les lymphocytes T4. La destruction des LT4 empêche la production d'interleukines, et
empêche donc la formation de plasmocytes et de LT cytotoxiques en cas d'infection
(virus, bactéries, champignons) ou de présence de cellules cancéreuses. Cette défaillance
des réactions immunitaires acquises est à l'origine de l'apparition de maladies
opportunistes associées au SIDA : toxoplasmose, sarcome de Kaposi, etc.

\subsubsection{Production de plasmocytes et réponse à médiation humorale}

\textit{a) La production de plasmocytes}

\Par

Après réception d'un messager chimique délivré par un LT4 auxiliaire (une interleukine
IL-2), les LB activés se multiplient. Tous les LB du clone sont spécifiques
de l'antigène qui a provoqué l'activation. Les LB se différencient ensuite en deux
catégories de cellules :
\begin{itemize}
\item les LB mémoire, importants dans le phénomène de mémoire immunitaire ;
\item les LB sécréteurs d'anticorps appelés aussi plasmocytes, qui sont reconnaissables
par le développement important de leur réticulum endoplasmique. Ils produisent
durant quelques jours des anticorps libérés dans le sérum.
\end{itemize}


\textit{b) La phase effectrice : neutralisation de l'élément étranger par formation de complexes
immuns}

\Par

Les anticorps sécrétés par les plasmocytes sont nommés immunoglobulines ou anticorps
circulants . Ils sont de même spécificité que les anticorps
membranaires du lymphocyte B qui s'est différencié. Ils se fixent sur les antigènes
libres pour former des complexes immuns, ensembles moléculaires formés par plusieurs
anticorps et un ou plusieurs antigènes. Les antigènes libres sont ainsi neutralisés.

Dans le cas du virus de la grippe, le virus ainsi entouré ne peut plus infecter de
cellule.

Les phagocytes (macrophages, granulocytes) exprimant des récepteurs de la partie constante des anticorps, fixent par l'intermédiaire de ces récepteurs les complexes
immuns et les éliminent par phagocytose.

Les phagocytes coopèrent donc à nouveau avec les lymphocytes. Ils présenteront dans
leur membrane plasmique des fragments de l'agent pathogène associé au CMH et
activeront de nouveaux lymphocytes T.

\begin{figure}
\begin{center}
\includegraphics[width=\linewidth]{306_10-crs-07}
\figcaption{Production et action des anticorps.}
\end{center}
\end{figure}

\Par

\textit{c) Utilisation des propriétés des anticorps pour leur détection}

\Par\enlargethispage*{3em}

Les anticorps sont des molécules très spécifiques qui ne se lient qu'à un seul antigène.

Leur présence dans un organisme est le signe de la séropositivité. Ils sont recherchés
pour confirmer la présence d'un agent pathogène. Il faut néanmoins attendre quelques
semaines avant d'en avoir une quantité détectable.

Il existe différents tests, tous basés sur la propriété de spécificité de liaison entre les
anticorps et les antigènes : test E.L.I.S.A comportant des fragments de l'agent pathogène au
fond de petites cupules, western blot comportant des fragments de l'agent pathogène
sur un gel d'électrophorèse, test d'Ouchterlony recherchant des complexes immuns
en milieu solide.

\newpage

\begin{figure}
\begin{center}
\includegraphics{307_10-crs-08}
\figcaption{Un exemple de test de détection de la séropositivité : le test E.L.I.S.A.}
\end{center}
\end{figure}


\subsubsection{Production de lymphocytes T cytotoxiques et réponse à médiation\\cellulaire}

\textit{a) La production de LT cytotoxiques}

\Par\enlargethispage*{2em}


Lorsqu'un LT8 activé reçoit une interleukine de la part d'un LTa, il subit une amplification clonale : il se multiplie et forme un clone de LT8 portant à la surface les mêmes récepteurs T. Les LT8 se différencient ensuite en deux catégories de cellules:
\begin{itemize}
\item les LT8 mémoires, importants dans le phénomène de mémoire immunitaire;
\item les lymphocytes cytotoxiques (LTc) capables d'éliminer les cellules infectées.
\end{itemize}


\textit{b) La phase effectrice : destruction des cellules infectées}

\Par\Par

\begin{figure}
\begin{center}
\includegraphics[width=\linewidth]{308_10-crs-09}
\figcaption{Production et action des lymphocytes T cytotoxiques.}
\end{center}
\end{figure}


\newpage

Les LT cytotoxiques se lient par leurs récepteurs T aux cellules infectées (exprimant elles aussi les antigènes viraux à leur surface). Ils sécrètent des molécules appelées \textit{perforines} qui s'intègrent dans la membrane plasmique de la cellule infectée et forment un canal. 

\Par

De l'eau entre par le canal et les substances cytoplasmiques dissoutes de la
cellule sortent : la cellule éclate. Les débris cellulaires sont phagocytés par les macrophages.

\Par

\textit{Voir} figure \ref{ch10exo7fig} page \pageref{ch10exo7fig}.



\begin{aretenir}
Les lymphocytes activés se multiplient et se différencient en cellules spécialisées
permettant la destruction de l'agent pathogène. Les plasmocytes sécrètent des anticorps
permettant la destruction des agents pathogènes libres comme des virus circulants
alors que les lymphocytes T cytotoxiques détruisent les cellules infectées.
Les LTa sont indispensables à la formation de ces cellules grâce à la production
d'interleukines.
\end{aretenir}



